Experimentele conduse de cercetătorii de la Departamentul de Energie al Laboratorului Național Oak Ridge au stabilit că mai multe medicamente împotriva hepatitei C pot inhiba proteaza principală a SARS-CoV-2, o enzimă proteică crucială care permite reproducerea noului coronavirus.

Inhibarea sau blocarea acestei proteaze de funcționare este vitală pentru a opri răspândirea virusului la pacienții cu COVID-19. Studiul, publicat în jurnalul Structura, face parte din eforturile de a dezvolta rapid tratamente farmaceutice pentru COVID-19 prin reutilizarea medicamentelor existente, cunoscute pentru tratarea eficientă a altor boli virale.

„În prezent, nu există inhibitori aprobați de Agenția Federală de Administrare a Alimentelor și Medicamentelor (Food and Drug Administration) care să vizeze proteaza principală a SRAS-CoV-2”, a declarat autorul principal al ORNL, Daniel Kneller. “Ceea ce am constatat este că medicamentele împotriva hepatitei C se leagă și inhibă proteaza coronavirusului. Acesta este un prim pas important în determinarea faptului că aceste medicamente ar trebui considerate potențiali candidați de reutilizare pentru tratamentul COVID-19”.

Coronavirusul SARS-CoV-2 se răspândește prin exprimarea lanțurilor lungi de poliproteine ​​care trebuie tăiate de proteaza principală pentru a deveni proteine ​​funcționale, făcând proteaza o țintă importantă pentru cercetătorii și dezvoltatorii de medicamente.

În cadrul studiului, echipa a analizat mai multe molecule de medicamente bine cunoscute pentru eforturile potențiale de reutilizare, inclusiv leupeptina, un inhibitor de protează natural și trei inhibitori de protează a hepatitei C aprobați de FDA: telaprevir, narlaprevir și boceprevir.

Echipa a efectuat măsurători de raze X la temperatura camerei pentru a construi o hartă tridimensională care a dezvăluit modul în care au fost aranjați atomii și unde s-au format legături chimice între protează și moleculele inhibitoare ale medicamentului.

Experimentele au dat rezultate promițătoare pentru anumite medicamente împotriva hepatitei C în ceea ce privește capacitatea lor de a lega și inhiba proteaza principală a SARS-CoV-2, în special boceprevir și narlaprevir. Leupeptina a prezentat o afinitate de legare scăzută și a fost exclusă din lista candidaților viabili.

Pentru a înțelege mai bine cât de bine sau cât de strâns se leagă inhibitorii de protează, cercetătorii au folosit cinetica enzimatică in vitro, o tehnică care permite acestora să studieze proteaza și inhibitorul într-o eprubetă pentru a măsura afinitatea de legare sau compatibilitatea inhibitorului cu proteaza. Cu cât afinitatea de legare este mai mare, cu atât inhibitorul este mai eficient în blocarea funcționării proteazei.

„Ceea ce încercăm să facem este să punem bazele moleculare pentru acești potențiali inhibitori de reutilizare a medicamentelor, dezvăluind modul lor de acțiune”, a declarat autorul corespondent al ORNL, Andrey Kovalevsky. „Arătăm la nivel molecular cum se leagă, unde se leagă și ce fac cu forma enzimei. Și, datorită cineticii in vitro, știm și cât de bine se leagă. Fiecare informație ne apropie cu un pas mai mult de realizarea modalității de oprire a virusului. „

De asemenea, studiul pune în lumina un comportament particular al capacității proteazei de a-și schimba sau adapta forma în funcție de dimensiunea și structura moleculei inhibitoare la care se leagă. Buzunarele din cadrul proteazei la care s-ar atașa o moleculă de medicament sunt foarte maleabile sau flexibile și se pot deschide sau se pot închide într-o anumită măsură, în funcție de mărimea moleculelor de medicament.

Înainte de publicarea lucrării, cercetătorii și-au pus datele la dispoziția publicului pentru a informa și a ajuta comunitățile științifice și medicale. Sunt necesare mai multe cercetări, inclusiv studii clinice, pentru a valida eficacitatea și siguranța medicamentelor ca tratament COVID-19.

„Cercetarea sugerează că inhibitorii hepatitei C merită de luat în vedere ca posibili candidați de reutilizare. Eliberarea imediată a datelor noastre permite comunității științifice să înceapă să analizeze interacțiunile dintre acești inhibitori și protează”, a declarat autorul corespunzător al ORNL, Leighton Coates. „Nu poți proiecta un medicament fără să știi cum funcționează la nivel molecular, iar datele pe care le furnizăm sunt exact ceea ce dezvoltatorii au nevoie pentru a proiecta medicamente mai puternice pentru tratamente mai eficiente”.

 

Sursă articol: www.medicalxpress.com